颜宁、张文宏等对话免疫学家祁海:新冠病毒的免疫征途


网易科技讯5月28日消息,未来论坛联合科学、医药、临床等领域内的知名专家打造的“《理解未来》科学讲座:病毒与人类健康-专题科普”的第十一期直播中,清华大学终身教授祁海为我们带来《新冠病毒的免疫征途》的主题分享。祁海教授从基础免疫角度介绍了新冠病毒及其引起的疾病。同时,美国普林斯顿大学教授、美国科学院外籍院士颜宁担任主持人,开启了主持。中日友好医院副院长曹彬、复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃、北京生命科学研究所资深研究员李文辉、吉林大学第一医院转化医学研究院副院长牛俊奇、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏等专家共同发问。

祁海教授表示: “不管是在美国还是在中国,每个人每天不可避免地都听到新冠病毒,之所以叫它冠状病毒,是因为在电镜下看起来像一个花冠,它的Spike蛋白长的也像花冠。它需要和宿主的受体转换酶2进行结合才能够进入细胞。这次的新冠病毒有一个非常特殊的地方,跟其它冠状病毒相比,它的Spike Protein上多出来一个酶切位点,使它和受体结合以后产生融合构象的效率非常高,所以它的感染性也很高。

另一方面,从人体的角度来看,我们可以看到除了肺细胞,肾脏、肠道、肝以及心血管系统的内皮细胞,甚至包括男性生殖腺都表达ACE2,所以这样广泛ACE2的表达使得潜在被感染的细胞很多,因此可以理解病毒会造成多器官病变的病理学机理。”

谈及人体的免疫系统如何来应对病毒感染?祁海表示,理想的情况下,一次完整的免疫反应过程是,“我们被感染,然后产生了获得性免疫,指数增长,杀死并清除病毒,最后形成免疫记忆系统,下一次再感染的时候就可以很快地抑制住。”

以下分享的就是祁教授的演讲全文:

(注:本文PPT图片由讲者提供,未经允许不得使用)

颜宁:大家好!我是颜宁,现在在美国普林斯顿,这边是凌晨时间,不过幸好我是夜猫子,所以还可以和大家顺畅地交流。首先非常荣幸得到未来论坛的邀请,帮我实现我从小的梦想,就是当主持人,我是一个被科研耽误的主持人。与其他主持人不同,我比较话唠,给了我5分多钟时间。可能国内朋友们主要从新闻里了解美国的情况的,我想花两三分钟时间给大家讲讲身在美国是什么样子。当然这不具备代表性,只能代表我自己。

到现在为止美国确诊的新冠人数已经超过150万,死亡人数很快要达到9万人。大家都知道全世界最严重的疫区依旧是纽约市。纽约州总人口840万,现在确诊35万,死亡2.8万。我所在的普林斯顿是在新泽西州,新泽西在某种程度可以说是纽约市的后花园,这个州其实非常小,但是确诊人数却位居美国第二,新泽西总人口是888万,确诊14.5万,死亡超过1万人,10261人。再往下说,普林斯顿所在的Mercer County有583平方公里,什么概念?清华所在的海淀区是426平方公里,这个地方比海淀稍微大一点,但是人口少得多,只有36.7万,这么小的地方,这么点人,确诊5719人,这就是我们这边的情况。

就我切身的感受来说,我自己也写了一系列的日记来记录这一段时间。我所在的普林斯顿大学2月基本没有人提新冠,这和美国大城市差不多。即使意大利2月已经很严重,但是感觉身边的人还没有当回事。3月9日普林斯顿开始发一些通知,过了几天就有2例确诊,陆续越来越多。3月9日发通知,3月23日闭校。从3月23日一直到现在都是居家工作,实验室全部关闭。除非你的科研和新冠直接相关,否则大家都是在家工作的状态。

最近的热门话题就是复工复学,本科生来说秋季能不能返校还是个问题,大家要根据情况慢慢判断,基本上还是把网课作为重点。但是普林斯顿的本科生体量远大于研究生、博士后,所以现在正在讨论我们教职员工、博士后、博士生可能开始一步一步回到实验室继续科研。在过去一周我们收到通知,你可以从学校订购PPE个人防护品。之前疫情刚刚发生的时候各个实验室把口罩、手套、实验服都捐出去了。现在学校花了相当一部分时间重新购买这些东西,兵马未动,粮草先行,这就是我们现在的状态。

过去两个月我们这边很多人越来越习惯在家工作,如果不看新闻还蛮开心,但是一看新闻还是蛮压抑的。新冠不仅给我们人类带来了前所未有的挑战,对于科研工作者来说,它也让我们意识到我们过去的知识是多么的局限。很多学生物的校友一起讨论,都后悔当初没有学免疫。这次当我的前同事,也就是清华的祁海教授问我要不要主持一下我的讲座?我说求之不得。因为祁海在过去将近20年从事的都是免疫的研究,可以说对于新冠他知道的比我们多得多,所以非常荣幸地介绍一下我的前同事。

祁海毕业于北京医科大学,现在属于北大了,当时他还是北医的,和屠呦呦是校友。他学的是临床医学,至于为什么没有留下来当医生,反而进入了科研领域,这里面是有故事的。1997年他赴美留学到了University of Texas Medical Branch (UTMB)从事免疫学研究,2003年获得博士学位后去NIH从事博士后研究。2009年祁海回到了清华大学,任教清华大学医学院至今,一直从事有关免疫反应调控的研究。在我认识的这个年龄段的科研工作者当中,我认为祁海是最富有创造力的学者之一,而且他的研究非常有意思。由于他的杰出工作,基本上他这个年龄段可以得的奖他都得过,比如说国际免疫学会研究者奖。祁海的工作获得了国内外的广泛认可,是在国际上非常被认可的一位青年学者,包括国内的长江学者、杰青,国际上的霍华德休斯的国际学者等等。

下面我们有请清华大学医学院祁海教授。

祁海:谢谢颜宁老师热情洋溢的讲述,看来我的前同事话唠的特点还是没有改变。我来共享一下我的屏幕。

我先介绍一下我工作的地方,我在清华大学从事免疫学研究,我们有清华大学免疫研究所,这里聚集了很多潜心进行免疫学研究的实验室,形成了一个有凝聚力的团体。我主要是从事抗体产生免疫反应研究的调控机制。今天所讲这个题目是关于新冠病毒的免疫反应,希望从基础免疫角度给大家讲讲这个病毒和疾病。

不管是在美国还是在中国,每个人每天不可避免地都听到新冠病毒,这些新闻使每个人不论是做科研还是不做科研的都在好奇疫情到底什么时候能结束。不看历史不可知未来。历史上人类有过很多次大的瘟疫。从免疫学工作者的角度,我发现其中一个很明显特点。在文艺复兴时期,欧洲所流行的鼠疫据不完全统计导致将近三分之一的欧洲人口死亡。佛罗伦萨的黑死病,尽管当时死了十几万人,这个瘟疫还是过去了,那个时候显然没有现在的免疫学知识。实际上公共卫生的改善,城市的治理使得人和鼠能够分开,生活用水得到更洁净地处理,这些公共卫生的改变使得很多历史上重大的瘟疫即使没有今天科学知识也能得到控制。这一点是值得任何人都关注的,即使没有治疗方法或者疫苗开发,也并不是说不能控制这个疾病。

如果从达尔文的眼里看,病毒的肆虐一定是被想象成一种种属之间物竞天择的斗争。这是我2015年到肯尼亚草原上看动物有幸拍摄到猎豹捕猎的过程。

这是物竞天择的物种间的斗争,今天疾病的流行当然是我们和病毒之间的斗争。千百万年来演化出来的免疫系统到底有哪些特点?如何和病毒做斗争?我们是不是可以理解成如果我们得病是这种免疫系统不够强大,不足以抵抗这种新冠?另外刚才颜老师提到,即使是学生物的朋友,当面对免疫系统的时候还是听起来非常复杂,这背后有什么样的生物学逻辑来支撑免疫系统与病毒做斗争呢?当然研究免疫系统,最终是希望能有更好的方法,通过疫苗以及它的方式,能够帮助免疫系统更强地与病毒做斗争。今天主要和大家分享一下这个疫苗背后的免疫学原理究竟是什么。

讲免疫学之前我们先看一下我们的敌人新冠病毒到底是什么样的?看看它的生活史最重要的一点。之所以叫它冠状病毒,是因为在电镜下看起来像一个花冠,它的Spike蛋白长的也像花冠。它需要和宿主的受体转换酶2进行结合才能够进入细胞。我们知道病毒自己不可以独立生存,它需要到宿主细胞里面利用宿主细胞的生物学的机器来复制自己。

这次的新冠病毒有一个非常特殊的地方,跟其它冠状病毒相比,它的Spike Protein上多出来一个酶切位点,使它和受体结合以后产生融合构象的效率非常高,所以它的感染性也很高。病毒颗粒和宿主细胞融合就可以把它的遗传物质注入到宿主细胞里。新冠病毒是一种正链的RNA病毒,所以它的遗传物直接可以作为模板进行翻译,产生病毒的蛋白。病毒遗传物质注入到宿主细胞以后翻译成病毒的蛋白,并且遗传物质被复制,进一步可以组装成新的病毒颗粒从宿主细胞里释放。宿主细胞本来应该干正常的工作,现在被绑架来生产病毒,自然就会产生病理反应,机体功能也会发生改变。所以什么样的细胞能够被病毒感染,很大程度上决定了病毒会导致哪些器官组织出现问题。

看看ACE2表达谱,可以看到除了肺细胞,肾脏、肠道、肝以及心血管系统的内皮细胞,都表达ACE2,包括男性生殖腺。所以这样广泛ACE2的表达使得潜在被感染的细胞很多,因此可以理解病毒会造成多器官病变的病理学机理。病毒感染以后,实际上每个细胞本身还是有固有的免疫的机制的,可以感知病毒。

在固有免疫系统里面有个非常重要的概念是模式识别,机体里的每一个细胞都有一套机器,专门用来感知是不是有病原体入侵了。不管是新冠病毒还是哪一种病毒,每个细胞都继承了一套模式识别系统,使得细胞可以知道是不是有病原入侵。具体到RNA病毒,至少有四种分子机器。对于不是学生物的人来说,我们知道这个概念就好。比如有RIG-I、MDA5等。这些分子机器试图检测细胞具备哪些病毒的特点。RNA病毒为了复制,一定会形成RNA的双链结构,正常情况下我们的细胞里很少有长的RNA双链结构,这样的结构就会导致这些分子机器和它进行结合形成多聚体,这些多聚体有酶学活性,产生了下游信号传导过程,使得被感染细胞本身出现了固有抗病毒特性,试图抑制病毒复制。

还有各种各样的机制,其中很重要的一点,新冠病毒进入细胞以后,RIG-I或者MDA5活化以后就会导致细胞产生I型干扰素,这是一个非常重要的抗病毒途径。I型干扰素的受体几乎在所有的细胞上都并表达,也就是任何一个细胞都可以接受I型干扰素的信号,从而进入一种高度戒备的抗病毒状态。I型干扰素的信号转导下游有很多抗病毒基因,比如说有一些是A酶,能够直接切断那些长链的RNA,自然就不能进一步作为模板来复制,病毒复制就会受到抑制。

I型干扰素从任何一个细胞产生,可以作用在它旁边的细胞,一个细胞如果被感染了,它产生这种抗病毒机制,就会使旁边的细胞都处于更高的警戒状态,增强抗病毒能力。所以细胞有模式识别系统使得它本身产生了固有抗病毒机制。在最开始与病毒搏斗。当然这显然不够。病毒复制的速度非常快,那么这个过程中被感染的细胞也通过像I型干扰素这样的炎性分子招募其它的更经典意义上的免疫细胞,产生所谓的炎症。炎症一词大家既熟悉又陌生,因为它会在所有疾病的情况里面都会出现,那么炎症到底是什么?

在病毒免疫反应里面,炎症是那些参与控制病毒、抑制病毒复制、杀灭病毒感染的免疫细胞在组织里浸润的过程。中性粒细胞有存脂功能,也可以产生很多细胞因子、趋化因子,招募更多的细胞。还有自然杀伤细胞,它可以直接杀伤潜在感染的细胞。如果把感染的细胞杀掉,当然可以控制感染的过程。大家也注意到各种各样的黏性细胞,巨噬细胞、中性粒细胞。这些免疫细胞虽然有不同的功能,但可以发现它们有非常相似的特点,都在产生各种各样的炎性因子和趋化因子,它们互相之间会招募更多同类的细胞,同时他们在进行抗病毒或者是阻止炎症反应过程中会帮助其它细胞,所以它们有一个协同作用,使得那些被病毒感染的细胞被包裹在这样一个炎症的环境,病毒复制过程可以被一定程度地抑制。给大家看一个在真实的实验中观察到的一开始的炎症反应。这是在一个小鼠的皮肤里发生的利什曼原虫的感染,我们可以看到这些绿色细胞从血管里冒出来,然后游走到聚集的区域,这是中性粒细胞浸润到右下角。5小时之内这些细胞大规模地聚集过来,它发生的非常快,它的目的是尽早组织抑制炎症反应,抑制病原的复制过程。有一点大家可以注意到,这个过程很快,但实际上还缺乏特异性。右下角这个红色的是利什曼原虫,而左上角的Beads是在实验当中引入的对照,它并不是有害物,但是会制造非特异性的损伤,也可以产生一开始的炎症反应。那细胞至少要进行损伤的修复,然后把组织的警戒性提高,看看到底有什么东西发生问题,进而实现抵御病原入侵的目的。所以它很快,但它并不是特异的。有了这种炎症细胞,是不是可以控制病毒呢?显然不是的。

这个道理可以抽象来解释。如果我们考虑病毒扩增是指数增长,一个细胞可以产生成千上万个病毒颗粒,成千上万个病毒颗粒可以再感染更多的细胞,然后滚雪球一样的指数增长。如果考虑固有抗病毒机制,也就是某一个被感染的细胞产生I型干扰素,实际上是线性的过程。一个细胞顶多把自己病毒的复制抑制住,它产生的I型干扰素影响周围的细胞,但是这是线性的倍增。炎症反应招募了很多细胞,它们之间有协同作用,是乘积关系,比如中性粒细胞和嗜酸性粒细胞之间有一个协同作用,但是追不上指数的病毒的扩增。这里三条曲线可以看到,如果在病毒复制非常早期地情况下,即病毒还没有开始复制时候就产生了很强的炎症反应,可能病毒就会被抑制,否则病毒的指数扩增会击穿线性或者乘积性的保护机制。因此接下来抗原特异的免疫反应很重要。

新冠病毒在肺里开始的指数扩增击穿了细胞固有的抗病毒机制,也不能被炎症细胞浸润给控制住,它向哪儿跑呢?从肺里面出现的病毒,它主要的扩散的途径是通过两个循环细胞,血液循环细胞和淋巴循环细胞。在生物进化过程中,体积比较大的动物用淋巴循环细胞来收集组织间液,维持水循环平衡。它也被获得性免疫系统用来收集抗原。在图中可以看到,淋巴循环的淋巴管分布在各种各样的组织里,包括肺组织。它通过右心的负压使得组织间液被抽进淋巴循环,然后组织间液就会通过淋巴管流经淋巴结,淋巴结里有很多淋巴细胞,可以识别潜在的抗原。脾脏是更大的二级淋巴器官,它是通过血液把里面潜在的病原捕获住,然后让获得性免疫系统可以识别。淋巴细胞大致分为T淋巴细胞和B淋巴细胞。它们从哪儿来?最开始都是从骨髓的造血干细胞来,B细胞从骨髓里分化发育,在脾脏里成熟。T细胞最开始的前体细胞也是从骨髓来,但是它在胸腺里进行成熟和发育,而后通过血液循环进入淋巴循环,在没有抗原或者病毒来的情况下,它就在血液循环和淋巴循环这两个循环里周而复始,试图寻找潜在可能识别的抗原。如果病毒来了,有一些病毒会进入脾脏或者淋巴结,那么这些细胞就可以识别它。所以激活淋巴细胞是固有的免疫机制以及炎症反应之后非常重要的一个事件。我们进一步讲讲淋巴结里免疫反应是如何发生的。

这涉及到一个非常重要的细胞,即树突状细胞。树突状细胞是一类抗原提呈细胞,它分布在不同组织里,比如肺和支气管的上皮细胞下面就分布着这样的细胞,如果病毒来了树突状细胞可以捕获病毒本身或者被病毒感染的细胞,从而把病毒的抗原信息捕捉住。这样的细胞在被病毒激活或者炎症反应激活以后会顺着淋巴管迁徙到淋巴结里面去。刚才讲了病毒本身如果复制扩散也可以通过淋巴管直接进入淋巴结,淋巴结里也有树突状细胞,它也可以捕获这些病毒,从而把这些抗原信息提呈出来。树突状细胞捕获了这些病毒所特有的某些信息,然后把信息传递给T淋巴细胞,T淋巴细胞可以对这样的信息产生反应。我们身体里有成千上万不同种的T淋巴细胞,每个细胞只有一种抗原受体,可以识别一种抗原。

这里画的两种肉色细胞,我们就叫它新冠病毒特异T细胞,它是一开始和识别体其它抗原的细胞混在一起,免疫反应的发生是让树突状细胞把新冠特异T细胞筛选出来,让它特异活化并参与免疫反应。比如新冠病毒感染了,可以识别新冠病毒的T细胞流经肺部淋巴结,在这里撞上了在呈递新冠病毒抗原的树突状细胞,这时候它就可以被树突状细胞上面呈递的新冠病毒特殊的抗原信息所激活。这个过程我们放一个小电影来演示。

白颜色的树突状细胞被表征成带有新冠病毒的树突状细胞。绿颜色的细胞就是刚才已经被循环的筛选到的可以特异识别新冠病毒的T淋巴细胞。这时候会发生什么呢?这个细胞和抗原呈递的树突状细胞会发生很重要的事件,树突状细胞会用主要组织相容性抗原分子MHC(抗原呈递的分子)(如图)把新冠病毒的抗原肽呈递给绿颜色细胞.形成T细胞要进行识别的分子复合物。

每一个T细胞都会有一种T细胞受体。什么意思呢?我们叫它克隆。每一个T细胞只有一种T细胞抗原受体,它可以识别一种抗原肽和MHC的组合,也就是识别新冠抗原肽和MHC组合的T细胞受体,不能去识别HIV的抗原肽和MHC组合。一个T细胞有一个受体,T细胞受体能够识别MHC和病毒的抗原肽然后被激活。当然这个激活过程还需要很多其它辅助受体,比如具体情况下我们讲细胞毒性T细胞,它通过CD8杀伤细胞辅助受体,结合到MHC上面,这时候产生了很强的激活信号,这个信号就告诉T细胞应该激活了,而一个抗原呈递细胞表面可能有很多个抗原肽和MHC的复合物,很多个T细胞受体就会被这个过程激活,形成聚集物,产生很强的激活信号, T细胞就会开始要细胞增殖。这个增殖我们叫克隆增殖,也就是同样的细胞复制它自己,原来只有一个可以识别病毒抗原的细胞,现在变成很多个,呈指数扩增。

现在放的是真实的实验动物体内拍的免疫反应中T细胞进行的克隆增殖,可以看到这个过程非常快。事实上在成年动物的体内几乎没有任何其他地方,可以看到这么迅速和大量的细胞增殖。这就是第一个免疫反应过程中产生了指数增长的效应的过程。增殖过程中T淋巴细胞还要进行功能特化,换句话说它得把自己“武装”起来,它还得能够控制病毒。它在一个淋巴结里发生,要跑到肺里去才能控制最开始病毒感染的地方,它去了前线以后怎么控制病毒的过程呢?用这样一个模式显示,不同颜色的细胞都是被感染的细胞,已经被活化起来的T细胞到这儿来要杀伤被病毒感染的细胞。怎么知道谁是被病毒感染细胞的呢?这个过程和它一开始被树突状细胞活化的生物学过程是一样的。感染的细胞表面也要表达MHC分子。因为这是一个病毒感染细胞,病毒细胞的胞浆里当然有病毒制造的病毒蛋白,它被MHC分子提呈出细胞表面,T细胞过去被树突状细胞活化时就能识别到病毒肽和MHC的复合物。

所以在这里只有感染的细胞才可能会有这样的呈递,原则上活化的T细胞只会杀掉这种被感染的细胞,从而实现一种特异地清除被感染细胞的杀伤效应。这个过程使得T细胞可以特异识别被感染的细胞,然后特异地向被感染细胞传递杀伤颗粒,从而把这个细胞杀掉。通过这样的过程我们可以看到,获得性免疫反应通过淋巴细胞应答,提供了指数增长效应。它和固有的抗病毒机制,再加上炎症反应放大结合在一起,使得我们可以追赶在体内进行指数扩增的病毒。

理想情况下,这个过程使得病毒受到抑制,病毒载量会下降,被感染细胞变少,机体开始恢复。如果一切顺利的话,固有抗病毒机制就会产生,I型干扰素分泌减少,炎症反应会消退,同时我们的组织开始修复。病毒被清除过程中,它自己也有程序化死亡的过程,这些细胞由于没有了病毒抗原就逐渐地消退掉,最终形成记忆T细胞,这是理想的情况,一次完整的免疫反应是:我们被感染,然后产生了获得性免疫,指数增长,杀死并清除病毒,最后形成免疫记忆系统,下一次再感染的时候就可以很快地抑制住。

当然这是理想情况。病毒复制很快,可以通过随机突变去寻找、抵抗免疫效应及抑制的过程,我们姑且叫它病毒抗T细胞免疫。病毒有很多手段抵抗免疫过程,很重要的一部分是从抗原识别角度来的。T细胞为了活化,需要用T细胞受体识别感染的细胞或者细胞上呈递的病毒编码抗原肽以及抗原呈递的MHC分子。

可以想像,任何一个MHC分子所呈递的病毒的抗原肽都是有限的。抗原肽都是由基因编码的,病毒进行突变可以非常快地把任何一个MHC分子进行呈递的抗原肽突变掉,这样病毒可以没有能呈递的抗原肽,也就是CD8细胞不会被活化了,这是非常可怕的。另外,所有病毒都能抑制被感染的细胞表达MHC,这也是试图拮抗T细胞免疫的手段之一。病毒还可以产生很多效应,使得机体的细胞数量变少。当然最可怕的是病毒变异使得可以被呈递的抗原肽变得不可被呈递。

病毒和免疫系统既然是矛和盾之间的关系,那免疫系统在演化的过程当中有什么样的机制能够拮抗病毒的特性呢?这就涉及到MHC的同种异体多样性。并不是每个人都只有一个MHC,不同人群当中可以看到各种不同的MHC分子。

这里列举了HLA-B类型class1 MHC分子。通过东亚人群和象牙海岸的人不同的MHC分子的频数,我们可以看到B52,在东亚人群里大概20%,5个人里有1个是有B52,但是象牙海岸是7%。B46在象牙海岸几乎找不到,在东亚人群是10%。象牙海岸主要的B型是B53,在东亚人群里一个没有。这是什么意思?如果病毒变异了,假设它的抗原肽不得不被B53这样的MHC分子呈递,那么东亚人就倒霉了。对于象牙海岸的人来说40%的人是无症状或者很轻,这个病毒很容易控制住。相反,如果一个病毒只能通过B46的MHC分子来呈递它最主要的抗原,东亚人群较象牙海岸更好一些。

我想再说一点MHC同种异体多样性是“一箭双雕”。为什么这么说?给定一个MHC分子,你知道它不可能呈递所有抗原肽,一定得有一个可呈递的抗原肽的集合,对应的T细胞受体可以识别这个抗原肽和MHC分子的集合。我们可以用一个灰度谱来表示。在可呈递抗原肽的集合里,一定有一部分是我们自身的抗原肽,它是一个子集。给定一个MHC分子,它就会有类似的自身抗原肽,对应了可以和自身抗原产生反应的T细胞受体的子集,这些黑线来表示。这些T细胞如果天天在血液和淋巴循环里出现就非常危险,可能造成自身免疫病,于是我们的机体产生一种负选择机制,把这样的细胞从我们的T细胞受体集合中删除掉。也就是我们每个人给定一个MHC分子,实际上它潜在可能的TCR集合里有很多缺失。可以想像,对于给定的一个MHC分子,不论是什么病毒一定会找到缺口,它的抗原只是特定的T细胞受体才可能识别。所以我们种属里如果只有一种MHC分子那就非常危险。

解决的方式是出现多种MHC分子,这是获得性免疫系统非常核心的特点--多样性。不同人之间的MHC分子是不一样的,以至于我们即使有同样自身抗原蛋白的集合,我们每个人身体里的T细胞受体所出现的缺口子集是不一样的,也就是不会有一个病毒因为全人类T细胞的识别不够而彻底的失败,所以历史上很难出现某一种病毒把所有人都消灭掉。历史也证明总是会有人活下来,这种MHC分子的频数在不同地域分布很不同,可能是在古时候的某种病毒或者微生物疾病的爆发导致了某些类型的消失。所以我说它一箭双雕,既解决了自身抗原可能带来的抗自身的免疫反应,同时解决了不是所有人都对某一种病毒产生极其剧烈的敏感性。

有了这样的T细胞反应,有了炎症反应,有了细胞本身固有的免疫机制,我们可以在一定程度上控制大多数的病毒感染。所以可以看到,新冠病毒感染早期到晚期可能有很多无症状感染者或者症状很轻的感染者。我们推测在他的机体内可能发生这样的过程,也就是患者确实被病毒感染了,但是炎症反应和T细胞以及其它获得性免疫细胞的反应在比较早期就控制住了病毒。如果这个过程被拖的很长,炎症反应太大,细胞因子产生太多,病毒复制太厉害,这时候可能机体就无法代偿肺部的呼吸功能,于是出现了重症或者死亡的病例。

我用T细胞的免疫反应给大家讲了固有和获得性免疫以及如何与毒进行斗争。这里没有提到T细胞反应的局限性,它依赖于MHC的抗原呈递。我刚才说MHC细胞呈递的抗原肽是从病毒来,病毒得先感染一个细胞,才能有RNA翻译产生蛋白。那有没有什么办法不让病毒跑到细胞里去呢?我们的机体当然有这样的机制,主要就是依靠抗体聚集的过程。抗体分子可以游离于细胞之外,它可以和病毒结合,从而阻断它与细胞受体结合,使病毒被拒之门外的阻断过程我们称之为中和。抗体到底怎么产生呢?这个电影显示病毒被中和的过程。另外抗体还可以产生抵御效应,包被细菌,使它被吞噬细胞吞掉,也就不能起感染的作用。

抗体通过B细胞产生,如上图,紫颜色的是指B细胞产生一种抗体,蓝颜色是产生另外一种抗体,像T细胞一样,每一种B细胞也只产生一种抗体,病毒来了能够识别这种病毒的B细胞识别病毒以后,它就可以被激活。抗体分子是一个由四个链组成的分子,它有两个轻链、两个重链。轻链和重链的N端都是在不同抗体之间,序列非常不同的地方,我们叫它可变区,这个地方决定了这个抗体分子和什么样的抗原可以结合,它到底是识别新冠病毒还是识别旧冠病毒。它的不变的区域,即除了N端可变区之外其他的不变的区域,我们叫它恒定区,它决定了抗体分子到底能够产生什么样的免疫应答。为什么机体里能够产生不同的抗体分子,原来未来论坛也有老师讲过这个话题, B细胞之所以能够产生不同的抗体,是因为基因组里编码抗体分子重链和轻链的基因区域被拆成很多小片段,如下图所示蓝色绿色和红色。

这样的区域在细胞发生的过程中,也就是在机体骨髓里形成B细胞的过程中,每个B细胞从该区域基因组里挑出一些小片段,组成一个V(D)J的N端的抗体分子,使得每个细胞可以产生不同的抗体。比如这儿,对于某种B细胞来说,它组成的抗体恰恰可以识别某一种抗原比如新冠病毒。那么它就会激活,它激活之后和T细胞一样克隆增殖,有个指数增长,同时它要分化,获得它的效应功能。对于B细胞来说获得效应功能就变成浆细胞,能够大规模产生抗体。抗体释放到血液里,分布到血液里,进入到组织里,可以和病毒结合,通过刚才讲的两种方式,要么阻断了病毒和细胞的吸附,要么把病毒带到某种有清除功能的(比如吞噬功能)细胞里,然后把它消灭掉,而实现免疫保护的作用。

如果仅仅是B细胞产生的抗体,这个简单的过程产生的往往抗体不足以和病毒进行紧密地结合,或者说一开始产生机体免疫反应产生的抗体,亲和力不够高。最后希望能够以最高效率抵抗病毒的抗体,我们把它叫做高亲和力的抗体,它的产生过程是有一个专门的组织结构来完成的,下面看看这个过程到底怎么发生的。

这个过程发生在二级淋巴器官。下图是它的模式图。

这个模式图显得很乱,有很多种细胞,实际它的原理非常简单和容易理解。试想新冠病毒抗原来了,树突状细胞会把这样的抗原带给T细胞,把T细胞活化,T细胞活化以后有一类T细胞,不是刚刚讲的CD8 T细胞而是CD4 T细胞就到达了B细胞要被活化的地方,等着准备和B细胞进行作用。而B细胞像刚才讲的一样,可以直接识别病毒的抗原,它活化以后就可以直接和T细胞发生作用,那什么是T细胞和B细胞的相互作用呢?事实上是B细胞一开始它的表面表达着单克隆抗体,既是抗原识别的受体,也是一个内吞受体,它和新冠病毒的抗原结合了以后,就把这个抗原内吞到B细胞内部然后把抗原所产生的肽段呈递到二型MHC分子的表面然后就放到了B细胞表面,这时肽和MHC的复合物就可以被CD4细胞上面的T细胞受体识别,这个T细胞也是被树突状细胞用同样的抗原活化起来,所以这个T细胞和B细胞之间还是抗原特异的相互识别,这个识别使得T细胞就给B细胞传递了一些生化信号,这些信号使得B细胞可以大规模的增殖和分化成抗体生成细胞的过程。这些信号还有一件非常重要的事情,就是功能性抗体,T细胞产生了很多细胞因子,使得B细胞可以进行抗体的类型转换。什么意思?T细胞产生不同的细胞因子,比如γ干扰素或者IL-4,它就告诉B细胞把抗体的类型换一下,这是什么意思?因为同一个B细胞尽管是克隆性的抗原受体,但是它和抗原结合的V(D)J序列不变,但是它的抗体不变区域可以有好多种不同的类型,依赖于它和T细胞相互作用的收到的细胞因子的信号不同,这个B细胞的后代还是识别同样的抗原,但可产生不同类型的子代。比如,一开始都是产生IgM抗体,后来识别同样的抗原,有的就变成可以产生IgG、IgA的,IgA和IgG对于新冠病毒来说,可能是最重要的,因为IgG效应功能比较强,可以分布到各种各样的组织里。而IgA有一点很独特的地方,它形成了二聚体的时候可以转运到细胞黏膜表面,也就是说呼吸道黏膜表面、消化道黏膜表面,病毒最开始进入机体的时候总是在黏膜表面,如果这里有特异抗体的分子浓度比较高就可以阻断病毒入侵。所以这也是理想情况进行疫苗设计,产生足够高的IgA抗体可能更有效果。

B细胞和T细胞相互作用,B细胞收到信号,进行类型转换同时开始增殖,接下来就进入生发中心,在这里B细胞又干了另一件很神奇的事情,它不停